Como o tratamento para melanoma Vemurafenib ocasiona o crescimento de tumores cutâneos secundários
03/02/2012 12:07
Em um caso raro no qual o efeito colateral de um tratamento para câncer pode ser explicado por estudos moleculares, pesquisadores recentemente identificaram a razão pela qual pacientes em uso da droga recém aprovada vemurafenib (Zelboraf) apresentam uma lesão de pele como efeito colateral frequente.
Em um grande estudo colaborativo publicado no New England Journal of Medicine (NEJM), Richard Marai, PhD, do Institute of Cancer Research em Londres, e o Dr. Antoni Ribas, da Divisão de Onco-Hematologia da UCLA, elucidaram o mecanismo pelo qual 15 a 30% dos pacientes em uso de vemurafenib para o tratamento de melanoma metastático desenvolvem carcinoma escamo-celular ou queratoacantoma. As lesões são facilmente excisadas e os pacientes permanecem em tratamento para o melanoma, porém, o surgimento de tais lesões secundárias e seus efeitos a longo prazo preocupam médicos e pacientes. Marai, Ribas e colaboradores mostram que não é provável que as lesões sejam causadas pelo vemurafenib. Em vez disso, a droga acelera o seu crescimento, como resultado de uma mutação anteriormente presente na pele. Isso explica o fato de as lesões secundárias afetarem apenas em torno de um quarto dos pacientes.
O vemurafenib é o segundo tratameto aprovado para o tratamento do melanoma metastático no último ano, após décadas sem o surgimento de novos tratamentos apra a doença. Enquanto a primeira droga aprovada, ipilimumab, é um imunoterápico aplicável à totalidade dos pacientes com melanoma, o vemurafenib é um agente oral específico para apenas 50% dos pacientes cujos melanomas possuem a mutação BRAF V600E. Essa droga tem produzido melhoras significativas no prognóstico dos pacientes, resultando em respostas rápidas na grande maioria dos usuários e em melhoras nas taxas de sobrevivência, em comparação à quimioterapia. Outro inibidor de BRAF, dabrafenib, está atualmente nos estágios finais de estudo em ensaios clínicos.
No presente estudo do NEJM, os autores analisaram amostras de lesões de pele secundárias de pacientes que participaram das fases I, II e III de ensaios clínicos com o vemurafenib. As amostras foram sequenciadas para genes na via da proteina quinase ativada por mitogênio (MAPK). A mutação BRAF V600E ativa essa via, resultando em sinalização constitutiva e proliferação de células neoplásicas.
Aproximadamente 60% das lesões analisadas possuíam uma mutação em um dos genes RAS, sendo as mutações HRAS as mais frequentes. Em avaliações posteriores, a inibição do BRAF com o vemurafenib resultou em estimulação da estimulação MAPK em 3 linhagens celulares distintas com uma mutação HRAS, o efeito oposto ao observado quando o vemurafenib era adicionado a células melanoma contendo a mutação BRAF V600E.
Em contraste às neoplasias secundárias a quimioterapia, que demoram anos para se desenvolverem, as lesões de pele em pacientes portadores de melanoma em uso de vemurafenib aparecem, em média, 10 semanas após o início do tratamento, com as mais precoces sendo observadas após apenas 3 semanas. Os autores sugerem que suas evidências circunstanciais, incluindo a observação de que apenas uma porção de pacientes desenvolvem lesões secundárias, os levaram à conclusão de que o tratamento com um inibidor de BRAF em pacientes com uma mutação RAS induz a aceleração de carcinomas escamocelulares, ao invés de causar as mutações RAS.
A adição de um inibidor de MEK ao inibidor de BRAF em um modelo de carcinogênese cutânea resultou na supressão das lesões de pele secundárias em 91% dos casos. Entretanto, o inibidor de MEK administado após a inibição de BRAF não ocasionou a regressão de lesões prévias. MEK faz parte da via MAK, a jusante de BRAF. Os autores do estudo ressaltam que a combinação de um inibidor de BRAF com um inibidor de MEK poderá prevenir o efeito colateral de CEC e queratoacantoma. Atualmente, a combinação de um inibidor de MEK e BRAF para o meloma metastático está na fase II de um ensaio clínico global. Ainda há que ser avaliado se os pacientes em uso da combinação de inibidores possuem menos lesões de pele e outros efeitos colaterais e menor desenvolvimento de resistência.
Em um editorial, Ashani T. Weeraratna, PhD, do Wistar Institute na Philadelphia, sugere que pacientes devem ser analisados quanto à presença de mutações RAS antes de iniciaram um regime de inibição de BRAF para o tratamento do melanoma metastático. “ A mutação RAS é provavelmente causada por dano cutâneo prévio resultante de exposição solar, e o que o vemurafenib faz é acelerar o aparecimento dos carcinomas escamocelulares, ao invés de serem a causa da mutação que ocasiona o surgimento dessas neoplasias.”
Artigo da Editora CancerNetwork | 20 de janeiro de 2012
https://www.cancernetwork.com/
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